成都中医药大学考研，成都中医药大学考研招生简章
氢防治脂代谢紊乱相关慢性病的研究进展- 罗明珠、陆俊宇等
- 营养学报 2021 年第 43 卷第 2 期
- 作者单位：成都中医药大学
- 基金项目 “十三五”军队后勤科研项目重大专项
- 关键词：脂代谢紊乱；氢；慢性疾病
脂代谢紊乱是许多因代谢问题引起的一系列慢性病，如肥胖、脂肪肝、2型糖尿病和心血管疾病发生发展的关键性致病因素之一，严重威胁到公众健康。
有研究表明，脂代谢紊乱的患者发生慢性靶器官损伤的风险更大。因此，探索针对脂代谢紊乱更加有效的治疗途径和预防措施，目前已成为慢性病研究的重要课题。
长期以来分子氢被认为在哺乳动物中是不具有生物学活性的。2005年，一项研究证明电解水中的H2可减轻大鼠的氧化应激；Ohsawa等随后报道1%～4%H2吸入明显缩小大鼠脑梗死范围，由此引发人们对H2在各种疾病中作用的关注。
近年来，氢分子干预脂代谢的研究逐渐成为氢医学研究热点。
目前降脂治疗的手段分为两种：
第一是改变生活方式。膳食控制研究表明单纯低卡饮食控制下，2型糖尿病和高脂血症患者BMI、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）均显著下降。
第二是采取药物治疗的方式。一级预防的首选药物是他汀类药物，如果患者不耐受或单用他汀类药物不能达到特定的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值，可建议采用非他汀类药物。
氢气在体内扩散后，相较水相而言，氢更倾向于集聚在脂相，而不饱和脂肪酸区域是初始链式反应的主要地点。氢具有抑制链式反应的特点，可防止产生脂质过氧化物，进而导致氧化应激标志物的产生。氢通过抑制氧化磷酸化链式反应，抑制脂质氧化、过氧化，进而减少氧化应激的发生。
氢气下调各项脂质水平，如LDL-C、小而密的低密度脂蛋白、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、TC、TG、氧化型低密度脂蛋白、游离脂肪酸（FFA），降低db/db小鼠的脂肪及体重，刺激能量代谢，改善脂肪肝，2型糖尿病/糖耐量和动脉粥样硬化。这可能是氢气干预脂代谢的潜在优势之一。
成都中医药大学罗明珠，陆俊宇等人在中华肺部疾病杂志上发表了题为《氢气防治脂代谢紊乱相关慢性病的研究进展》的综述，就氢气防治慢性病的相关研究进展做出综述。
探讨氢气在脂代谢紊乱中的作用机制，为脂代谢紊乱介导的慢性靶器官损伤防治开辟了新的思路。
氢分子作用机制
近年来，对H2研究逐渐成为热点。H2潜在的防治效果已在多种不同的人类和动物疾病模型中得以体现。H2效应的分子机制显示，其在抗氧化、抗炎、抗凋亡、能量代谢、调节基因表达和信号传导等多方面发挥重要的生物学作用。
1．选择性抗氧化
H2直接穿透生物膜向胞浆扩散，迅速到达线粒体和细胞核，可通过大多数抗氧化剂不能通过的血脑屏障；H2作为抗氧化剂，不直接消除功能性的活性氧（ROS），选择性的清除有毒性的ROS。
Ohta等研究表明H2抗氧化作用可通过直接与化合物反应，选择性清除体内羟基自由基（·OH）和还原性过氧化亚硝酸盐（ONOO-），以保护细胞免受氧化应激损伤；H2不与超氧阴离子、过氧化氢、NO反应。
2．调节信号通路
然而-OH和ONOO的特异性清除活性不能完全解释抗炎和抗凋亡的作用，这应该涉及到一些信号通路的调节。
H2可通过诱导抗氧化酶和抑制氧化酶来起到减少ROS的作用，例如血红素加氧酶1（HO-1）、丙二醛（MDA）及超氧化物歧化酶（SOD）等，但其调控的具体信号通路仍未得到证实。
3．抗凋亡
H2还可上调抗凋亡分子Bcl-2和Bcl-xL，下调促凋亡因子Caspase3、8、12起到抑制细胞死亡的作用。一项缺血再灌注损伤大鼠模型研究结果表明，H2预处理可显著增加心脏ATP水平，线粒体呼吸链中酶活性增加，包括复合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ。
目前研究尚未证实H2有细胞毒性和器官毒性作用。呼吸道摄入H2在使用上存在一定局限性，而H2注入培养基不改变pH值、O2和CO2浓度。目前较理想的对H2的使用方法是通过一定压强将H2溶于水或生理盐水中，制成富含H2的饱和溶液。
较为普遍的富氢水制备工艺一是通过物理高压溶氢技术，使H2融入水中；二是通过电解水制富含氢的溶液。
肥胖
肥胖和脂代谢异常、胰岛素抵抗、炎症反应密切相关。
Kamimura等用富氢水处理db/db小鼠3月，发现富氢水可显著抑制db/db小鼠体重增加，降低血糖和TG水平，减少肝脏氧化应激，抑制肝脏脂肪堆积，提高肝脏FGF21mRNA水平，并观察到分子氢和糖原一起在肝脏中蓄积，糖原的消耗伴随着H2的增加。
科普
FGF21是一种循环的肝素，对碳水化合物和脂质的代谢产生有益影响。
FGF21可增加脂肪酸和葡萄糖消耗，调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）（脂肪形成的主要转录调节因子）的活性，FGF21基因敲除小鼠在PPARγ信号转导中表现出缺陷，包括体内脂肪减少和PPARγ依赖性基因表达减弱。
富氢水处理db/db肥胖小鼠，肝脏成纤维细胞生长因子FGF21表达增加，其可通过激活PPARγ基因表达、转录与脂肪酸相关代谢基因，调控脂质代谢。
一项高浓度富氢水对60名代谢综合征患者的体成分、血脂及炎症标志物影响的随机对照试验结果表明，补充高浓度富氢水显著降低血胆固醇和血糖水平，改善了炎症和氧化还原稳态的生物标志物，此外，富氢水有促进体重指数和腰臀比的温和下降的倾向。
脂肪肝
脂肪肝与肥胖、血脂异常、糖尿病和胰岛素抵抗密切相关。
非酒精性脂肪肝发病率高达30%，正在成为世界范围内最常见的肝病，但尚缺乏有效的治疗方案。
在脂肪肝的发病机制中，胰岛素抵抗和高脂血症是导致肝脏脂肪堆积的第一步，使得肝脏更易受到损伤，氧化应激和炎症是脂肪肝形成的第二步，直接损伤肝脏，进而形成脂肪肝。
一项研究表明富氢水长期干预高脂饲料喂养的C57BL/6小鼠，可显著降低血脂水平。富氢水处理游离脂肪酸暴露肝细胞后，可显著提高肝细胞活性，减少脂质蓄积，进一步研究显示其通过miR-136/MEG3/Nrf2轴改善肝脏脂质积累，减轻脂肪肝。
另一项富氢水处理高脂饲料喂养脂肪肝小鼠的研究也得到了类似结果；同时，还观察到经富氢水干预，小鼠肝脏组织微泡和大泡脂肪变性受到抑制，几乎不形成脂肪包含体，富氢水显著上调乙酰辅酶A氧化酶的表达。高脂饲料喂养的大鼠每日腹腔注射富氢盐水，结果显示富氢盐水干预脂肪肝大鼠可激活PPARα和PPARγ表达，抑制脂肪酸合成酶的表达，降低ALT、TC、TG、FBG、空腹胰岛素（FINS）水平协同抑制游离脂肪酸的合成，显著改善非酒精性脂肪肝，改善胰岛素敏感性和降低糖耐量。
富氢水对乙醇诱导的小鼠早期酒精性脂肪肝的预防作用研究结果显示，其可降低乙醇诱导的肝脏AST、ALT、TG、TC水平上升，下调肝脏炎症细胞因子TNF-α、IL-6表达，增加血胃饥饿素（ghrelin）含量，提示富氢水可能通过诱导ghrelin表达抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-6，从而激活抗氧化酶对抗氧化应激，达到保护慢性乙醇性肝损伤的作用。
一项摄入28d富氢水对轻中度非酒精性脂肪肝超重患者肝脏脂肪沉积、体脂比影响的随机对照试验表明，氢水组总肝脂肪含量显著降低，血清AST、瘦素、ghrelin水平显著下调，胰岛素水平升高趋势减缓。
2型糖尿病
2型糖尿病常伴随有肥胖或脂代谢异常，尤其是血清LDL-C、HDL-C水平异常，这些可增加患者心血管事件发生风险。
富氢水长期干预db/db2型糖尿病小鼠，可上调各种肝脏代谢基因的表达，刺激能量代谢；富氢水通过调控4HNE/Akt/Foxo1信号转导通路，调节PGC-1α表达，激活PPARα途径，促进与脂肪酸β氧化的相关代谢基因FGF21转录，增加脂肪酸和葡萄糖的消耗。
脂联素是一种脂肪细胞来源的细胞因子，可以降低FFA水平，高浓度FFA水平可抑制胰岛素敏感性。
小LDL颗粒在血管壁中滞留增加使活性氧更易改变其表面物质，其浓度随着胰岛素抵抗严重程度和代谢危险因素数量的增加而逐步增加。
早期一项评估富氢水对人类糖尿病和胰岛素抵抗的研究显示，富氢水升高脂联素水平，降低小LDL颗粒，降低修饰型低密度脂蛋白，从而调控糖尿病患者高血脂、高血糖水平以及炎症反应。
动脉粥样硬化
血脂异常是动脉粥样硬化的危险因素。动脉粥样硬化的治疗靶点研究，大多集中在降低LDL-C上。近年来，非HDL-C、apoB、LDL颗粒逐渐成为降脂新靶点。
有研究表明用富氢水干预高脂饮食喂养Ldlr-/-小鼠诱导的动脉粥样硬化，可降低高脂饮食诱导的主动脉细胞衰老，减少Ldlr-/-小鼠主动脉内膜的巨噬细胞浸润。
富氢盐水腹腔注射高脂饲料喂养的大鼠，可显著降低LDL-C、载脂蛋白B（apoB）和载脂蛋白E(apoE)水平，不改变HDL-C水平。
用高低不同浓度富氢盐水处理apoE-/-小鼠8w，可显著降低非HDL-C和总胆固醇的水平，下调apoE-/-小鼠血浆和肝脏中的apoB水平，减轻体内非HDL-C的氧化和非HDL-C介导的体外炎症，使apoE-/-小鼠胆固醇外流增加，进而预防高脂饲料喂养的apoE-/-小鼠动脉粥样硬化病变的形成；富氢水降脂机制可能通过抑制apoB的表达来发挥其作用。
胆固醇逆转运（RCT）途径是通过胆固醇从血管壁运输到肝脏进行排泄，进而预防动脉粥样硬化。
H2可刺激参与RCT过程的转运蛋白，诱导肝脏细胞和巨噬细胞SR-BI、ABCG8、ABCB4、ABCB11表达，促进胆固醇外流。
一项探究富氢水对潜在代谢综合征患者的HDL颗粒的功能特征影响的临床试验报告显示，富氢水在不改变HDL-C水平的情况下，改善血脂异常损伤的HDL功能：
- 可通过降低HDL3中MDA的含量抑制HDL颗粒氧化；
- 可改善HDL的抗氧化功能，改善对LDL颗粒氧化的保护作用；
- 可改善HDL颗粒从负载胆固醇的巨噬细胞外流能力，通过ABCA1途径增加胆固醇的流出，降低了HDL3颗粒中的磷脂含量；
- 可改善HDL抗凋亡的能力，通过抑制TNF-α诱导的内皮细胞凋亡。
2015年的一项研究显示，富氢水对高胆固醇血症患者血浆脂蛋白含量、组成、生物活性影响的结果也得到类似结果。此外，还观察到富氢水增加前-β-HDL水平，通过ABCA1增加胆固醇流出，改善了HDL3颗粒的抗氧化、抗凋亡、抗炎作用。
目前，关于富氢水干预肠道细胞的脂质代谢相关代谢物、蛋白、基因表达的文章较少，以后应进一步探讨H2对肠道脂质代谢作用。H2可下调血脂以及肝脏脂质水平，而肝脏是脂质代谢的重要器官。但目前对H2干预肝脏脂代谢的研究并不十分深入，对H2降脂作用的解释多集中在抗氧化以及抗炎作用上，而单纯的抗氧化抗炎作用不足以说明全部问题。
H2在调节脂代谢方面的作用比较显著，在未来的临床工作中有着广阔的应用前景，然而目前对H2作用的认识和了解有限，因此，对其作用机制的深入研究，有助于探索更加有效的防治措施。脂代谢非HDL-C、载脂蛋白、LDL颗粒异构体的研究可能是H2干预脂代谢的目标靶点，H2防治脂代谢紊乱分子机制研究将是下一步探索方向。
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温馨提示：根据《食品药品监督管理条例》，氢气不能替代药物治疗。
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