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生物可降解支架由于有望解决永久支架的慢性炎症和晚期管腔丢失等问题而成为下一代介入治疗器械的重点之一。左旋聚乳酸、镁合金和铁合金等是主要的候选材料，其中铁基材料具有最佳的力学强度等优势，但其过慢的降解速率成为瓶颈。目前生物可降解支架的研究瓶颈集中在两方面，一是如何获得合适的降解速率，而是降解所带来的生物相容性的担忧。该工作提出了金属-高分子复合策略，在铁基骨架外围引入聚乳酸（PLA）涂层，使得铁基冠脉支架降解速率与血管重塑过程相匹配，如图1所示。此外，该工作还研究了血清在清除铁基材料降解产生的活性氧、消减氧化损伤的作用，并通过大动物实验和人体临床试验证明了该金属-高分子复合支架的安全性与有效性。
图1. 金属-高分子复合支架策略调控支架降解速率和血清清除活性氧的示意图
为了说明该复合材料技术意想不到的特点，复旦大学丁建东课题组首先通过超声喷涂技术在铁片表面制备了“IRON”图案的PLA涂层，并将其浸泡于模拟血浆的Hank’s液中。从图2A中可以看出，在所观察的时间内只有PLA涂层覆盖的区域有腐蚀产物积累，说明聚乳酸涂层非但没有起到减缓金属腐蚀的效果，反而可以加速铁腐蚀。通过ICP-AES定量腐蚀产物（图2B），聚乳酸涂层显著提高了铁的腐蚀量，证明金属-高分子复合策略可增大铁基材料降解速率。
图2. 聚乳酸涂层在Hank’s液中加速铁腐蚀（A）在铁片表面制备“IRON”图案PLA涂层的示意图和浸泡前后照片；（B）裸铁和PLA涂层铁片在Hank’s液中浸泡不同时间的铁腐蚀量。
为了探究血清对铁腐蚀氧化损伤的作用，丁建东课题组将人脐静脉内皮细胞（HUVEC）在含有0.8g/L羰基铁粉和不同浓度胎牛血清（FBS）的DMEM培养基中培养，以不含羰基铁粉的对应组别作为对照，并通过CCK-8试剂盒表征细胞活力。从图3A中可以看出，仅加入0.5%的FBS，羰基铁粉就对细胞活力不再有影响，表明血清能消减铁腐蚀对细胞的氧化损伤。而图3B的结果则说明血清中的白蛋白在消减氧化损伤中发挥了重要作用。研究还表明，血清和白蛋白的作用主要是通过清除腐蚀过程中产生的羟基自由基而实现。
图3. （A）血清和（B）白蛋白消除铁腐蚀对细胞的氧化损伤
在体外实验中初步证明了应用金属-高分子复合策略调控铁基材料降解速率的可行性和血清保证铁基材料在体内环境应用的生物安全性后，论文作者团队制备了金属-高分子复合支架（MPS）并将其植入猪冠状动脉内，以不可降解的钴铬合金支架Xience做对照，相关结果如图4所示。冠状动脉造影的结果表明植入支架的血管在各个随访点均保持通畅，micro-CT的结果表明MPS在植入6个月后才略有降解、2年时降解一半，既避免了在血管重塑期过早降解所引起的力学性能丢失，又能在血管重塑完成后快速降解，避免支架杆长期滞留的慢性炎症反应等问题。还通过光学相干断层扫描（OCT）进一步证实了上述结论。
图4. 金属-高分子复合支架经皮植入和体内降解的大动物实验（A）MPS支架设计和植入示意图；（B）MPS和Xience植入后的冠脉造影图像；（C）植入MPS血管段的micro-CT图像。
之后作者进一步通过组织切片表征了MPS的生物安全性。活性氧会对组织造成氧化损伤，导致炎症反应和过度的新生内膜增生。从图5中可以看出，可降解的MPS支架周围血管的组织炎症和面积狭窄率都和不可降解的Xience支架没有区别，说明支架的降解并没有对组织造成氧化损伤，这可能源于血清的抗氧化能力。作者还通过OCT进一步证实了上述结论，这证明了MPS支架在体内应用的安全性。
图5. MPS支架作为冠状动脉支架的大动物实验效果（A）植入MPS支架和Xience支架的猪冠状动脉的HE染色照片；（B）通过HE染色照片半定量评估炎症反应的标准（左）和统计结果（右）；（C）计算面积狭窄率的示意图（左）和定量统计结果（右）。
最后，北京阜外医院将深圳元心公司基于该核心材料技术制造的MPS支架通过经皮介入治疗植入人体。MPS支架的首例人体临床研究结果见图6。冠脉造影和OCT随访表明，MPS支架在植入6个月后开始降解，植入26个月后大部分完成降解，且在随访期间植入支架段血管通畅，无血栓和再狭窄，证明了MPS优异的降解性能和在体内应用的生物安全性和有效性。
图6. 金属-高分子复合型可降解冠脉支架的首例临床植入（A）MPS通过介入治疗方式植入人体的示意图以及支架植入前和植入后即刻的冠脉造影和OCT照片；（B）MPS植入后6个月和26个月的冠脉造影和OCT照片。
综上所述，该文一方面成功通过金属-高分子复合策略调控铁基材料降解速率，所制备的复合支架实现了加速降解和足够的径向强度之间的平衡以匹配血管重塑周期，另一方面提出了血清清除活性氧的作用对于铁基材料在体内安全性的重要意义，并通过大动物实验和人体实验进一步证实了MPS支架在体内应用的安全性和有效性。
需要指出的是，比利时科学家Scarcello等2020年发表了题为 “Hydroxyl radicals and oxidative stress: the dark side of Fe corrosion”为题的论文（本推送所附论文的参考文献38），指出虽然按照国际标准的浸提实验来评价，材料符合细胞毒性的要求，但是当细胞直接与铁材料接触或很接近的时候，铁腐蚀伴随的活性氧自由基（ROS）足以损伤正常细胞，从而警示了铁基材料用于人体的安全性风险。这成为笼罩在铁基生物医用材料研发领域上空的“一朵乌云”。复旦大学丁建东课题组证实了其实验的可重复性，并进一步通过大量细致的实验，说明其结果“真实”，但结论不“准确”，这源于其考虑不“全面”，忽略了血清清除自由基的效用。丁建东课题组发现，当在细胞培养体系中仅含有0.5%的血清，这种ROS对细胞的损伤即可忽略。动物实验结果进一步证实了这个结论。
丁建东教授等人在其论文中指出：“In the science history, a “dark side” can sometimes trigger a new progress”。基于事实的科学争论是推动科技进步的重要源泉。从基础研究角度考虑，源于新型可降解冠脉支架开发的这篇学术论文的意义还在于，它表明了采用适宜的体外环境模拟体内环境以合理评价最终植入体内的医疗器械和药剂安全性的必要性。
该文在生物医用材料类国际权威期刊Advanced Healthcare Materials发表。第一作者为复旦大学高分子科学系暨聚合物分子工程国家重点实验室博士研究生张鸿杰，其导师丁建东教授以及北京阜外医院高润霖院士和深圳元心公司张德元博士为共同通讯作者。
来源：复旦大学
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202201740
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