华中科技大学法硕，华中科技大学法硕非法学
膜整合合成酶FKS参与了真菌细胞壁核心成分β-1,3 -葡聚糖的生物合成。FKS是广泛使用的抗真菌药物靶点。遗憾的是，FKS的作用机制仍然是谜，这阻碍了针对该酶的更有效药物的开发。
2023年3月22日，华中科技大学于洪军教授、张敏及南方科技大学刘晓天共同通讯在Nature在线发表题为“Structural and mechanistic insights into fungal β-1,3-glucan synthase FKS1”的研究论文，该研究报道了真菌β-1,3-葡聚糖合成酶FKS1的结构和机制研究。该研究展示了酿酒酵母FKS1和抗棘白菌素突变体FKS1(S643P)的冷冻电镜结构。这些结构揭示了酶在膜-细胞质界面的活性位点和跨越膜双分子层的葡聚糖易位路径。
在FKS1结构中观察到多个结合脂质和显著的膜畸变，表明FKS1-膜相互作用活跃。棘白菌素耐药突变集中在FKS1的TM5-6和TM8附近的区域。FKS1(S643P)的结构揭示了该区域脂质排列的改变，提示突变酶的耐药机制。该研究揭示的FKS1的结构、催化机制和耐药突变的分子解析，推进了对真菌β-1,3-葡聚糖生物合成机制的理解，为开发针对FKS的抗真菌新药奠定了基础。
侵袭性真菌感染每年造成150多万人死亡，对公众健康构成严重威胁。对于免疫功能低下的人群以及COVID-19患者来说，这类感染值得严重关注。有限种类的抗真菌药物和新出现的耐药菌株，如最近爆发的耐药念珠菌，给感染患者的治疗带来了严重的挑战。因此，迫切需要开发新的抗真菌药物。
β-1,3-葡聚糖是真菌细胞壁的基本成分，因此靶向其生物合成是开发广谱抗真菌药物的重要策略。真菌细胞壁的β-1,3-葡聚糖是由膜整合合成酶FKS合成的，该合成酶受GTPase Rho1调控。FKS通过β-1,3-糖苷键将葡萄糖从供体UDP-葡萄糖转移到葡聚糖的生长链上，并将聚合的β-1,3-葡聚糖转移到细胞外空间。FKS同源物已在所有被分析的真菌中被鉴定出来，对许多突出的真菌病原体的生存能力至关重要。
目前，市场上有两种知名的抗真菌药物以FKS为靶点：临床广泛使用的一线抗真菌药物棘白菌素(echinocandin)和新批准的口服杀抗真菌药物ibrexafungerp。更多针对FKS功能的新药(如rezafungin)正在进入后期临床试验。遗憾的是，FKS突变与棘白菌素耐药和治疗失败密切相关，这是侵袭性真菌感染中一个新出现的问题。另外，缺乏FKS结构也阻碍了人们对FKS催化机制的理解，阻碍了抗真菌新药的开发。
FKS1的活性位点（图源自Nature）
该研究揭示了真菌葡聚糖合成酶FKS1的分子结构以及广泛的功能特征，促进了人们对真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖合成机制的理解。基于结构的棘白菌素耐药突变和S643P突变的结构分析表明FKS1突变可能具有耐药机制。这些见解也可能被各种真菌病原体共享，因为它们的FKS同源物高度保守。此外，该工作阐明的FKS1结构和催化机制可能为未来研究这一重要的抗真菌药物靶点以及筛选和开发新的抗真菌药物提供框架。
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05856-5
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