临床医学研究，临床医学研究与实践杂志
前言
肺癌分子靶向药物的问世，创造了无数患者治疗的“奇迹”。然而，由于EGFR ex20ins独特的空间构象，导致药物研发充满挑战。“砥砺探索二十载，终不负时光期待”。2021年9月，全球首个治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的口服靶向药物莫博赛替尼获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市；2023年1月，莫博赛替尼在中国获批上市，成为我国首个且唯一*获批针对EGFR ex20ins突变NSCLC的口服TKI1-3。目前，在中国和欧美，都有临床研究数据或真实世界研究数据共同力证莫博赛替尼的卓越疗效。医脉通特邀中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院杨农教授介绍莫博赛替尼的临床研究与真实世界研究数据，并就肺癌领域的未来发展进行分享。
*截止于2023年1月
专家简介
杨农 教授
• 中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院/湖南省肿瘤医院
• 肺胃肠肿瘤内科主任，主任医师，博士生/后导师
• 国家科技重大专项首席专家
• 国家药监总局CDE审评专家
• 国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
• 湖南省肿瘤化疗质量控制中心主任
• 湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
• 湖南“225”工程医学学科带头人
社会任职
• 中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
• 中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员
• 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
• 中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗专委会、非小细胞• 肺癌专委会、药物研发专委会委员
• 中国抗癌协会青委会、抗肿瘤药物专委会常委、肺癌专委会委员
• 中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员
• 中国老年医学会肿瘤学分会委员
• CTONG主要研究者
• 湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会主任委员
临床研究成绩亮眼！莫博赛替尼精准攻克EGFR ex20ins突变NSCLC治疗难题，为患者带来长生存的希望
杨农 教授
中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院
杨农教授介绍，在莫博赛替尼的I/II期研究中，全球入组既往接受铂类治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者达114例。研究结果显示：莫博赛替尼改善铂类经治患者的生存获益，中位无进展生存期（PFS）长达7.3个月；中位总生存期（OS）长达20.2个月；根据独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为28%，研究者（INV）评估的ORR为35%，中位缓解持续时间（DoR）长达15.8个月；疾病控制率（DCR）高达78%，84%患者实现缩瘤；安全性方面，莫博赛替尼的安全谱和已知常见EGFR TKI 安全谱一致，不良事件可控可管理4。
另外，在EGFR ex20ins突变NSCLC患者中，有很多患者既往接受过免疫治疗（IO）或EGFR TKI治疗。莫博赛替尼研究的亚组分析显示，无论既往是否接受IO或EGFR TKI治疗，莫博赛替尼治疗后均可获益4,5。其中，既往免疫治疗患者IRC确认的ORR为24.5%，在没有经过免疫治疗患者中的ORR为30.8%。既往接受过EGFR TKI治疗患者的ORR为20.7%，未接受过EGFR TKI的ORR为30.6%4。既往接受过IO治疗的患者，IRC评估的中位PFS为7.4个月，中位OS为21.1个月，与总人群获益趋势一致5。
真实世界研究再添新证！莫博赛替尼的真实世界研究与临床研究获益趋势保持一致，共同力证卓越疗效
杨农 教授
中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院
随着医学科学的迅猛发展以及信息技术的高速进步，医学领域对循证决策的需求持续增加，真实世界研究所取得的证据逐步成为医疗卫生决策者、研究者共同关注的对象。杨农教授分享道，真实世界研究数据对于随机对照试验（RCT）数据是非常好的补充。在临床实践中，有很多患者可能存在轻度的肝功能或呼吸功能异常，亦或是很小的脑转移瘤。然而，RCT很可能将这部分患者“拒之门外”。真实世界的临床数据则可以有力的补充被RCT排除在外的这部分患者的生存数据。因此，真实世界研究能够验证药物在临床实践中给患者带来的获益，为临床实践提供更好的治疗指导，还可以弥补个体化医疗中的病例研究。
莫博赛替尼的一项欧洲真实世界研究，纳入EXOTIC欧洲注册中心2019年1月-2021年12月确诊的175例EGFR ex20ins突变NSCLC患者，排除纳入临床试验的患者。结果显示，莫博赛替尼治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者，DCR达76.9%（临床研究中，DCR为78%），中位OS达22.4个月（临床研究中，OS为20.2个月）6。真实世界研究与临床研究的获益趋势保持一致。
图1 莫博赛替尼的真实世界研究数据
2022年ELCC大会上，一项真实世界研究对比分析显示，莫博赛替尼可显著降低疾病进展风险72%，显著降低死亡风险高达52%7。除此之外，一项全球扩大准入项目 (EAP)，同样提示了莫博赛替尼的临床获益。该研究纳入2020年6月至2022年5月期间EGFR ex20ins突变的982名局部晚期或转移性NSCLC患者，研究铂类经治患者中莫博赛替尼的真实世界治疗TTD。结果显示，≥ 2次订单莫博赛替尼的患者中位TTD达10.18个月8。
图2 EGFR ex20ins突变NSCLC患者采用莫博赛替尼的治疗持续时间
莫博赛替尼在EGFR ex20ins突变NSCLC治疗中地位凸显，获中外权威指南一致推荐
杨农 教授
中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院
正是基于莫博赛替尼优异的疗效及安全性，目前国内外权威指南一致推荐莫博赛替尼为EGFR ex20ins突变NSCLC铂类经治患者的新选择9-11。尤其在新版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中的EGFR ex20ins突变后线治疗部分，“莫博赛替尼”由III级推荐上升至I级推荐9。
图3 莫博赛替尼获国内外指南推荐
整合多学科资源，探寻更优治疗方案，助力打造国家级的临床医学研究中心
杨农 教授
中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院
近10余年来，科技创新专项使得中国的创新生态环境得到了极大提高，建设一批具备药物临床评价技术榜样示范能力的平台，让GCP和临床研究不再是新药研发的短板，有助于与国际化临床研究接轨。杨农教授带领团队开展了“基于影像组学的肿瘤新药临床评价技术平台建设”及湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心项目，为解决众多患者的治疗难题做出了极大贡献。杨农教授介绍，之所以开展这些探索，主要是因为目前有越来越多的创新药物进入临床（如靶向药物、免疫药物等）。这些药物采用现有RECIST 1.1、iRECIST评价标准的客观性和广泛性等较为有限，因此开展了基于影像组学的肿瘤新药临床评价等项目，以期能够较早的预测到药物疗效。
另外，临床医生在救治患者的过程中，往往还会遇到一些无法解决的难题，临床医生需要针对这些难题深入研究，从而制定出相对应的诊疗方案。同时，还需要围绕难题的发生发展环节推理遏制方式，从而研究出针对性的技术、药物等。这将有助于服务更多肺癌患者，提高诊疗效率及质量。未来，希望能够发起更多高质量主要研究者（Leading PI）项目，整合多学科资源，打造国家级临床医学研究中心。
参考文献：
1.Low JL, et al. Ther Adv Med Oncol. Advances in the management of non-small-cell lung cancer harbouring EGFR exon 20 insertion mutations.Ther Adv Med Oncol. 2023 Jan 27;15:17588359221146131.
2.王俊，钱羽，冉凤鸣．非小细胞肺癌 EGFR 20 号外显子插入突变靶向治疗的研究进展[J/OL]．肿瘤学杂志.2022.
3.Gonzalvez F, et al. Mobocertinib (TAK-788): A Targeted Inhibitor of EGFR Exon 20 Insertion Mutants in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2021 Jul;11(7):1672-1687.
4.Ramalingam SS, Zhou C, Kim TM, et al. 2022ESMO,988P.
5.JänneP, et al. 2021 WCLC. Abstract FP09.01.`
6.G. Mountzios, et al.. WCLC 2022. EP08.02-060
7.Petros Christopoulos, et al. 2022ELCC. Abstract 36P.
8.Victor Lee, et al. 2022 ESMO 1111P
9.2023CSCO NSCLC诊疗指南
10.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). 2023 V1
11.L. E. Hendriks, et al. Ann Oncol.2023 Apr;34(4):339-357.
声明：仅供医疗卫生专业人士使用
审批编码：C-APROM/CN/EXK/0141
审批时间：2023年5月
编辑：Robert
审校：Robert
排版：Yuna
执行：Uni
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